7 نوامبر 2022- دانشمندان علت یک بیماری نادر را در بخشی از ژنوم کشف کردند که تا حد زیادی در ژنتیک پزشکی ناشناخته مانده است. تیمی از دانشگاه اکستر تغییرات ژنتیکی را در منطقه ای پیدا کرده اند که با روشن یا خاموش کردن ژن ها، فعالیت ژنوم را کنترل می کند، آنها اکنون کلیدی را یافته اند که می تواند سایر علل بیماری های نادر را آشکار سازد.

این یافته که در Nature Genetics منتشر شده است، یک مورد بسیار نادر از یکی از علل بیماری است که تنها ناشی از تغییرات خارج از اگزوم است- اگزوم ناحیه ای از ژنوم است که ژن ها را کد می کند. همچنین این اولین باری است که محققان نشان داده اند که تغییرات بر روی یک ژن معروف به HK1 که معمولاً نقشی در بافت مربوط به بیماری ندارد - در این مورد، پانکراس- تأثیر می گذارد.

تا به حال، دانشمندان معمولاً بخشی از ژنوم را که کد ژنتیکی همه ژن‌ها را در افراد مبتلا به یک بیماری نادر توصیف می‌کند، توالی یابی می‌کردند. آنها این کار را برای یافتن تغییری در DNA انجام می دادند که بر پروتئینی تأثیر می گذارد که نقش مهمی در اندام مربوط به بیماری دارد. یک مثال خوب در دیابت نوزادی مشاهده می شود که در آن تغییرات ژنتیکی عملکرد پروتئین انسولین را در پانکراس مختل می کند و باعث افزایش سطح قند خون می شود.

تیم تحقیقاتی دانشگاه اکستر برای یافتن علت ژنتیکی هایپرانسولینیسم مادرزادی مسیر پیچیده‌تری را در پیش گرفت. برخلاف دیابت، این وضعیت باعث می شود انسولین بیش از حدی از پانکراس نوزادان ترشح شود. این بدان معناست که نوزادان می توانند با وزن بسیار بالا به دنیا بیایند و از مشکلات مرتبط با قند خون پایین رنج ببرند. اگر این بیماری به طور مناسب درمان نشود، مغز می تواند از سوخت حیاتی خود یعنی قند محروم شود، که می تواند باعث مشکلات یادگیری یا حتی مرگ شود.

تا به حال، دانشمندان نتوانسته بودند علت ژنتیکی هایپرانسولینیسم مادرزادی را در نیمی از نوزادان مبتلا به این بیماری بیابند مه همین موضوع یکی از دلایل درمان‌ها کمیاب برای این بیماری است. داروهای محدود موجود اغلب کار نمی کنند، که گاهی اوقات به این معنی است که بیمار مجبور به برداشتن پانکراس خود می شود. این کار اغلب نمی تواند بیماری را درمان کند یا در برخی موارد می تواند باعث دیابت شود.

اکنون، تیمی به رهبری دکتر سارا فلانگان، در دانشگاه اکستر، زمینه جدیدی را ایجاد کرده است که پاسخ هایی را از علت بروز بیماری به خانواده ها ارائه می دهد، و راه جدیدی را برای بررسی علل بسیاری از بیماری های نادر باز می کند.

دکتر فلانگان توضیح داد: ما واقعاً تلاش کرده‌ایم بفهمیم که در این 50 درصد از نوزادان که هیچ علت ژنتیکی شناخته شده‌ای برای هایپرانسولینیسم مادرزادی ندارند، چه می‌گذرد. ما سال‌ها به دنبال نقص در ژن‌ها بودیم، اما به طرز ناامیدکننده‌ای قادر به یافتن پاسخ نبودیم.

با استفاده از فن‌آوری‌های پیشرفته، محققان توانستند توالی ژنوم 17 فرد مبتلا به هایپرانسولینیسم مادرزادی را که تاکنون هیچ علت قابل توضیحی برای آن نمی یافتند، تعیین کنند. این کار مشخص کرد که تغییرات ژنتیکی که باعث این بیماری می‌شوند در یک پروتئین رخ نمی دهد، بلکه در یک سوئیچ "تنظیمی" که برای روشن و خاموش کردن یک پروتئین در پانکراس مهم است، رخ می دهد.

بر اثر این تغییرات ژنتیکی در این سوئیچ تنظیمی، ژن HK1 در لوزالمعده بیماران مبتلا به هایپرانسولینیسم مادرزادی فعال می شود، ژنی که منجر به تولید انسولین می شود، حتی زمانی که سطح قند خون پایین است. این ژن معمولاً در پانکراس خاموش است، اما محققان متوجه شدند که این ژن در این گروه از بیماران فعال است، و سبب کاهش قند خون تا سطوح خطرناک می شود. مطالعه ی مجموعه ای منحصر به فردی از بافت پانکراس این فرضیه را تایید کرد.

دکتر فلانگان گفت: بسیار مهم است که بتوانیم به والدینی که از دانستن علت وضعیت فرزندشان ناامید شده اند، پاسخی ارائه دهیم. اکنون که واریانت های HK1 کشف شده اند، تعیین توالی ژنوم معمول در کودکان بیمار، روشی عالی برای شناسایی آنها در تشخیص بالینی است که امکان بهبود نتایج را فراهم می کند. این یافته ها همچنین راه را برای بهبود درمان این بیماری با توسعه داروهایی که HK1 و به دنبال آن تولید انسولین را مهار می کنند، هموار می نماید.

حتی هیجان انگیزتر این است که این رویکرد بتواند علل سایر بیماریهای ژنتیکی را مشخص کند. اکنون می دانیم که باید کل ژنوم را بررسی کنیم تا تغییرات ژنتیکی را شناسایی کنیم که ممکن است بر روی کلیدهای تنظیمی تأثیر بگذارند. ما باید به طور خاص توجه خود را به پروتئین هایی معطوف کنیم که در بافت اندام مرتبط با بیماری خاموش هستند و چگونگی و چرایی خاموش بودن آنها را مطالعه کنیم. این رویکرد می‌تواند به سرعت ژنتیک را پیش ببرد و پاسخ‌ها و درمان‌های بهتری را ارائه دهد.

این مقاله با عنوان «واریانت های غیر کد کننده‌ای که یک عنصر تنظیم‌ کننده ی خاص برای HK1 را در بافت پانکراس مختل می‌کنند باعث هایپرانسولینیسم مادرزادی می‌شوند» در Nature Genetics منتشر شده است.

منبع:

https://www.newswise.com/articles/unexplored-genomic-control-regions-yield-the-key-to-finding-causes-of-rare-disease